原标题：探针资本_行业研究：环肽药物

目录

《环肽药物》

目录

一、环肽的简介

1.1 环肽的介绍

1.2 环肽的分类

1.3 环肽的优点

1.4 环肽分子的合成技术

1.5环肽分子的筛选方法

1.6 环肽的发展前景

二、 临床试验中的环肽药物

三、 竞争布局

3.1Ensemble discovery

3.2 Tranzyme pharma【Ocera Therapeutics】

3.3 Cyclenium

3.4 Polyphor

3.5 Ra pharmaceuticals【UCB Pharma】

3.6 Apellis pharmaceuticals

3.7 Aileron Therapeutics

3.8 Bicycle Therapeutics

3.9 Circle Pharma

一、环肽的简介

1.1 环肽的介绍

迄今为止，小分子药物和生物大分子药物在药物的早期研究开发中备受追捧，尽管它们各自作为药物分子有着诸多优点，如小分子药物可以口服，可穿透细胞膜作用于细胞内靶点，生物药特异性更高，但它们的应用仍有局限性，在许多方面并不能完美互补，小分子只能与具有刚性和疏水性斑块或凹槽的目标相互作用。此外，小分子在靶蛋白上的结合区域通常高度保守，低选择性不可避免地会导致许多副作用的产生，如何针对特定的靶标筛选并进化出许多激酶抑制剂且具有高选择性一直是小分子开发的一个难题。大分子药物本质上不能通过细胞膜，其使用范围被限制在胞膜或者是胞外靶点，此外，很多大分子药物是通过细胞培养的方法生产，由于翻译后修饰和其他衍生化而导致的异质性难以避免。最后，它们不能口服，通常必须静脉内给药。因此，大分子在血流中容易降解和中和，甚至会引起严重的免疫原性。

因此，肽类分子从结构和功能性质介于小分子和大分子之间，近些年来引发了越来越高的关注，特别是环肽，给新型药物的开发带来了希望。

环肽顾名思义是具有环结构的多肽链，通常由5至14个氨基酸组成，分子量约为500至2000 Da。目前已经有超过40种环肽药物通过了FDA/EMA的批准上市。环肽具有广泛的生物学活性，例如抗菌、抗肿瘤、抗真菌、抗病毒、抗炎等。最古老的环肽药物之一是短杆菌肽S，以对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌以及某些真菌的抗菌活性而闻名，虽然其溶血毒性在一定程度上限制了它的治疗价值，但它仍被广泛应用于咽喉等部位的感染中，此外常用的环肽还包括激素和催产素，奥曲肽和加压素；万古霉素，达托霉素和多粘菌素B等抗生素以及免疫抑制剂环孢菌素。从2006年到2015年，有9种新的环肽药物获得了美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的全面批准，平均每年约有一种环肽药物进入治疗市场。 其中，peginesatide于2012年获批，是首款通过合理设计开发的从头开始的环肽药物。其中近些年来商业化成果较为突出的是利那洛肽，获批后的头两年，该公司的收入就达到了4.6亿美元，大大提高了销售额，分别达到140和3亿美元。兰瑞肽和罗米地辛是另外两种性能相同的药物，2015年的销售额分别达到4.4亿美元和7000万美元。

目前在临床前研究和临床研究阶段有数百种环肽，其中有不少的候选药物都进入了临床试验的后期，预计在不久的将来，越来越多的环肽药物将在不久的将来不断被推向市场。

表1. 上市的环肽药物

1.2环肽的分类

可根据构成环的键的类型对环肽进行分类，通常可将其分为均环肽和杂环肽，均环肽是其中环仅由正常肽键组成（即一个残基的α羧基与另一个残基的α胺之间）的环肽，如环孢菌素A。杂环肽至少含有一个非α-酰胺键，如微囊藻毒素和杆菌肽中，一个残基的侧链与另一个残基的α羧基之间的键。

除此以外还可以根据肽的环肽位置将可以环肽分为四种类型：头尾，头对侧链，侧链对尾和侧链对侧链环化。

图1.环肽的类型

1.3环肽的优点

环肽在药物研发领域的取得的巨大成功与其独特的药理特性和药代动力学特性密不可分：

3. 提高生物物理特性：环状肽的易得合成能够通过药物化学进一步优化。通过巧妙的结构修饰，如N-甲基化或这是设计程螺旋构象的环肽，可以有效改善环肽的生物物理特性（例如结合亲和力，溶解度，蛋白水解稳定性和细胞渗透性），比如：增加胞膜渗透性、使其可以被动扩散有效进入细胞，将胞外/胞膜靶点拓展到胞内。

4. 提高安全性降低成本：与蛋白类药物相比，环肽易于通过自动化化学合成过程生产，并且方便进行各种修饰，加工和监控。并且由于其通常是由天然的氨基酸组装而成，其药物代谢相对可预测，与生物相容的降解产物使其具有良好的安全性和耐受性，这些特征使得在药物开发的过程中，不仅可以降低成本，还具有更高的稳定性，更低的免疫反应风险。

总而言之，它们对受体具有很高的选择性亲和力，强大的代谢稳定性和较高的口服利用率使得环肽药物成药性更佳，并且广泛的生物学活性如抗癌，抗病毒，抗菌，抗真菌和酶抑制作用等更赋予了其更广的疾病谱。

1.4环肽分子的合成技术

近年来，随着环肽分子的发现和合成技术变得越来越成熟，这种分子的药物开发也引起了越来越多的关注，在研究环肽的结构-活性关系时，化学合成环肽至关重要，对天然的肽底物进行修饰会极大改善分子的药理特性，以往直接偶联的常规化肽环化的方法有很多固有的局限性，比如在C端容易发生差向异构化、肽前体溶解度差、低聚导致低收率，近些年来随着化学和生物技术的发展，已开发出多种策略可以更高效的合成环肽。

环肽合成的进展主要围绕在两个化学和酶法合成的两个方面：

（1）化学合成

对于从头到尾的环状肽，大环化涉及通过内酰胺化在线性前体的两个末端处的氨基和羧酸根基团。除两个末端外，Lys的侧链氨基，Asp或Glu的侧链羧酸基，Ser和Thr的羟基以及Cys的巯基也是常见的官能团，。除了利用存在于肽的末端和侧链上的功能性部分进行肽环化以外，还可以在主链的N原子上进行衍生化修饰，比如N-烷基化等。

目前，利用化学选择性连介导的环化方法已经成为了环肽合成的有效策略，可更有效地合成具有各种支架和修饰的环肽。近些年来发展出的基于肟连接介导的肽环化、叠氮-炔环加成介导的肽环化等连接方法提供了合成天然/非天然肽键的刚性骨架大环的方法和手段。

此外，自然化学连接（NCL）介导的肽环化已经被用于合成许多环肽，已经有诸多利用NCL合成天然环肽的例子，可以高产率无差向异构化的合成含有半胱氨酸的环肽，其后续开发的多种脱硫方法，更进一步开拓了其可合成空间。

（2）酶法合成

目前已经筛选得到了一些天然存在的酶，比如分选酶A、环化酶1和GmPOPB，，但目前对局限是他们对底物分子在C端和N端必须具有某种结构组合，比如以分选酶A作为连接酶时，底物肽在C端必须具有LPXTG，N端必须是甘氨酸。这在一定程度上限制了底物的拓展空间。

但总体来讲，随着酶的进化手段的进步，酶法合成会成为新的浪潮，在环肽合成中会逐步发展成为新的重要工具并且使环肽的合成更加经济高效。

1.5环肽分子的筛选方法

对环肽分子的合成只是环肽药物开发的一环，从大型环状肽库中快速鉴定并筛选得到目标结合候选物对环肽分子药物开发至关重要。目前已经开发了几种筛选方法，可将其分为体外筛选和体内筛选两大类。

1.5.1 体外筛选

体外筛选主要是基于环肽与靶蛋白之间的结合亲和力，通过连续的筛选步骤，可以选择具有更高亲和力的肽，较为广泛使用的噬菌体展示和mRNA展示筛选技术。

1.5.1.1 噬菌体展示

噬菌体展示是最常用的体外肽筛选方法之一，也可以在体内进行。通常，噬菌体展示技术使用丝状噬菌体来连接展示肽的基因型和表型。也可以使用其他类型的噬菌体，如T7噬菌体和Qβ噬菌体。在非还原条件下，噬菌体被膜表面上展示的线性肽通常通过在随机基序两侧的两个半胱氨酸残基之间的二硫键（例如CX 5 C和CX 6 C，其中X是任何蛋白原氨基酸）结合而自发环化。此外还可以对噬菌体上展示的肽进行化学修饰，开发出TBMA、TATA、TBAB等分子骨架，从而扩大了噬菌体展示文库的化学空间，给双环肽文库的构建带来了可能。

图2.噬菌体展示技术

靶蛋白直接（通过共价键）或间接（例如，使用生物素或链霉亲和素接头）物理固定在微量滴定板或磁珠上。将噬菌体文库与靶蛋白共孵育适当的时间，通过洗涤除去微弱结合和未结合的噬菌体，重复整个过程3-5次，进而富集与目标蛋白具有高亲和力并缓慢与其解离的噬菌体。此后，通过对噬菌体DNA进行测序来确定靶标结合肽的身份，并分析这些肽的下游应用。值得注意的是，与NGS结合可减少淘选周期数。

图3.噬菌体展示技术筛选流程

值得一提的是，噬菌体展示技术构建的是二硫键结合的环肽文库，其筛选模式基于受体亲和力，对于分子的更多药理特性（如口服利用度、溶解性、细胞渗透性等）的筛选则略显苍白，但这一技术仍为高通量的环肽筛选注入了活力。

1.5.1.2 mRNA展示

mRNA展示是另一种有效的体外筛选方法。 在筛选过程中，mRNA与其编码的多肽或蛋白质共价结合，形成mRNA-蛋白质融合体，能在庞大的多肽文库 (1013 ～1015 ) 中筛选具有特定生物学功能的多肽和蛋白质。

图4. mRNA展示筛选流程

与噬菌体和核糖体展示技术相比，mRNA 体外展示技术具有多肽库容量大、筛选方法简便等优点，特别适用于获得小分子功能性多肽。这一方法的基本原理是借助一种蛋白质合成抑制剂嘌呤霉素来形成mRNA- 蛋白质融合体，从而实现基因表型 (RNA) 与蛋白质表型(多肽) 的结合。嘌呤霉素是一种模拟tRNA末端氨酰基的抗生素，将其连接于mRNA 分子的 3’端，当mRNA 翻译完成时，嘌呤霉素进入核糖体的A位点接纳新生肽，抑制蛋白质翻译，在多肽与嘌呤霉素的O-甲基酪氨酸之间形成稳定的酰胺键，生成肽酰嘌呤霉素复合物，而使 mRNA 3端和蛋白质的羧基端通过嘌呤霉素分子共价地联系在一起。

融合肽固定在载体上后，洗脱掉未能结合的融合肽，对可与目标蛋白结合的融合肽进行PCR扩增测序，根据DNA序列，比对出肽的结构，多次循环后，优化出高亲和力的环肽分子。

此外，还可以用PURE系统等将非天然氨基酸引入多肽序列内，进一步扩充环肽文库的多样性。

1.5.2 体内筛选

目前建立体内环肽的高通量筛选主要有酵母双杂交肽库以及SICLOPPS

1.5.2.1 酵母双杂交肽库

1.5.2.2 SICLOPPS

肽和蛋白质的拆分蛋白环式连接（SICLOPPS）是细胞内环肽生成体系，可以合成100万到1亿环肽

图5. SICLOPPS筛选流程

这些肽是通过核糖体蛋白合成产生的，利用内含肽剪接技术在细胞中产生环状肽库。内含肽是自我切除的蛋白质结构域，其通过天然肽键连接其侧翼序列。SICLOPPS编码一个C端内含肽结构域，然后编码要环化的序列，以及一个N端内含肽结构域。在转录和翻译后，会产生一个有活性的顺式内含肽，该顺式内含肽可将C和N末端内含肽结构域之间的多肽序列环化为剪接的产物。

SICLOPPS的优点是可以根据遗传密码以简单的方式由DNA编码肽的结构，但对环状序列的肽序列也有一些限制，经过体外筛选后从所需表型的细胞中分离出SICLOPPS质粒，DNA测序后，根据DNA序列信息获得环肽的结构信息。

1.6环肽的发展前景

1. 改善细胞膜渗透性和口服吸收：简单的环化不会使肽具有膜渗透性，研究表明，双环肽与单环肽相比可以改善细胞膜的渗透性，Pei课题组开发的双环肽可以成功递送到细胞内，并且在双环肽文库中找到了一个分子可以阻止KRAS与蛋白的相互作用。

2. 作为酶抑制剂：目前已经报道了环肽用于抑制蛋白酶，磷酸酶，蛋白酶体，HIV整合酶和dam甲基转移酶的功能，肽的环化在抑制酶活这一方面被学术界予以重视，众多课题组研究肽的环化以提高其抑制活性，以登革热病毒的NS2b-NS3蛋白酶为例，登革热是一种严重的由蚊虫叮咬传播的病毒感染，目前尚无特效治疗方法。NS2b-NS3蛋白酶是良好的抗病毒靶标，因为它是病毒成熟和感染力所必需的，，坦布南小组使用分子对接技术筛选NS2b-NS3的环肽抑制剂，由Wang领导的中国团队使用天然肽库筛选NS2b-NS3抑制剂，两个课题组在多个方面都观察到了环化的好处，比如提高特异性、稳定性、细胞膜透过性，还将抑制活性提高了十倍以上。

3. 蛋白-蛋白相互作用（PPI）抑制剂：大部分 PPI 是以蛋白质间多个多肽二 级结构单元以一种多位点的大面积结合方式 (平均作用面积为1500～3000Å2 ) 发生结合, 往往不具有特定的结合口袋，这给以PPI为靶点开发小分子药物带来了极大的挑战，肽与小分子抑制剂相比具有更大的表面，更有机会与靶蛋白的表面结合，进而扰乱蛋白质与蛋白质相互作用。目前对PPI抑制剂的环肽研究进展最快的围绕在P53-MDM2/MDMX 相互作用抑制剂的环肽抑制剂开发，Verdine课题组报道了订书肽SAH-p53-8，用噬菌体展示技术对SAH-p53-8结构进一步优化后最终得到了ALRN-6924，目前已经进入到了2期临床研究，此外，围绕BCL-2的环肽也取得了进展，改造后的BCL-2环肽片段可以参与到细胞内的PPI并且表现出一定的体内生物活性。

4. RNA-蛋白相互作用抑制剂：RNA-蛋白质的结合过程可以被环肽干扰，在实验室研究中，已有多个课题组发现，环肽可以破坏RNA-蛋白质相互作用的多个过程，包括：翻译起始，延伸，mRNA前剪接和病毒复制。2013年获批的西美匹韦就具有环肽结构，它是从NS5A/5B 酶天然底物中分离出一种具有抑制 NS3 酶活性的线性六肽类似物, 通过一系列的结构优化筛选得到, 具有出色的生物学性质和药动学及药效安全性能, 如活性强、选择性高和口服生物利用度高。

5. 受体结合环肽：由于细胞表面受体显示在细胞膜的外部，因此结合分子无需穿过细胞膜。正如上文所说，环肽与蛋白作用的面积通常比小分子与蛋白作用的面积大，因此针对一些难成药的结构相对平的蛋白，环肽兴许有用武之地。

与线性肽相比，环肽具有出色的成药特性，通过进一步的降低分子柔性或者增加疏水性来增强药物的性能，并且借助噬菌体展示等高通量筛选技术，更深层次的提高了环肽药物的开发效率，使得环肽的药用价值得以提高。

二、临床试验中的环肽药物

2.1 选择猪作为人血供体的优势

下表汇总了部分进入临床试验的环肽产品，已有不少的产品进入到了临床开发的后期阶段。

表2.临床试验中的部分环肽药物

、

三、竞争布局

我们对专注开发环肽的公司进行了梳理，总体来讲，专注开发环肽药物的公司按照时间段可以分为两个阶段，第一个节点为千禧年附近，多家专注开发环肽的公司创立，但只有polyphor和Aileron挺过了多肽的寒冬IPO上市，第二个节点在2008年以后，多家环肽生物技术公司相继成立，以庞大的肽库作为后备的支持，辅以理性设计思路增加膜渗透性和口服利用度，在较为成熟的高通量筛选（mRNA展示和噬菌体展示）的帮助下，得到先导环肽片段，进而不断优化产生临床价值。

在2018年之后，噬菌体展示被授予诺贝尔奖，借着诺奖的东风，Bicycle等环肽公司进一步的受到了资本的重视，产生了一波新的浪潮，国外已有不少环肽研究进入到了3期，但目前未见到国内在此赛道的布局。

3.1 Ensemble discovery

Ensemble Discovery成立于2003年，依靠DEL技术（DNA编码技术）为基础开发大化合物药物，创始人是大名鼎鼎的哈佛教授David Liu，Ensemble由著名的风险投资集团Flagship Ventures发起。它也得到了Arch Venture Partners，Presidio Partners和Boston University的支持。

表3.Ensemble Discovery融资情况 来源：Crunchbase

EEnsemble基于公司专有的DNA编码药物发现平台开发大环类分子，其分子量介于小分子与生物制剂之间，旨在干扰PPI，如磷酸酶和蛋白酶等，依靠独特的大环结构，以高水平的亲和力和特异性开发出新型药物，用来治疗癌症、自身免疫病等多种疾病。

图6. Ensemblines特点 来源：官网

Ensemble将其发现和开发工作聚焦在肿瘤学和免疫炎性疾病两大重要治疗领域，但成立14年以来，公司尚未有药物成功进入到临床开发阶段，大多数停留在早期发现阶段，相对有进展的牵头项目是IL-17的小分子类拮抗剂，IL-17是一种与多种炎症和自身免疫性疾病有关的细胞因子，与诺华达成了合作开发协议。除此以外，2011年4月，Ensemble与BMS达成了双靶点项目研究开发合作。2012年，Ensemble还与基因泰克、勃林格殷格翰就早期的药物发现达成了合作协议。

但即便公司在运营期间与多家跨国药企达成了合作协议，仍未获得足够的融资维持生计在2017年Ensemble正式停止运营。

图7.Ensemble产品管线 来源：公司官网

3.2 Tranzyme pharma【Ocera Therapeutics】

Tranzyme Pharma成立于1996，致力于寻求一流的药物来解决尚未满足的重大医疗需求领域。 Tranzyme的所有药物发现基于其专有的小分子大环模板化学（MATCH™）技术，MATCH能够快速构建大环化合物的合成文库（50000+），鉴定和优化多种潜在的候选药物。在完成两轮融资后，Tranzyme于2011年4月上市。

表4.Tranzyme Pharma融资情况 来源：Crunchbase

但上市后不到两年，Tranzyme的两个产品均相继宣告临床失败，先是同荷兰Norgine公司共同开发的胃肠道产品ulimorelin，在两项临床试验中均未能达到临床终点，后是其自研产品TZP-102 2期临床结果显示与安慰剂对比无显著性差异。

临床试验带来的挫败，使得Tranzyme的股票不断下跌，在2013年4月23日Tranzyme Pharma选择与OceraTherapeutics合并，后者专注于为急需和慢性失代偿性肝病患者开发新型疗法。

3.3 Cyclenium

Cyclenium成立于2013年，总部位于加拿大的魁北克，在某种程度上是新版本的Tranzyme，其核心成员来自于tranzyme的管理和研究人员，公司现任CEO兼CSO Helmut Thomas博士曾在Tranzyme担任临床前开发高级副总裁，在进入Tranzyme工作前曾就职于诺华，指导了超过25种候选药物的临床前开发，包括用于治疗慢性粒细胞白血病的格列卫，公司COO Mark Peterson博士曾在Tranzyme担任IP和运营副总裁，早期负责领导化学研发的工作，后期专注于建立和维护120多项专利的产品保护，在进入Tranzyme工作前，曾经在孟山都和Advanced ChemTech工作。

Cyclenium目前基于CMRT™大环药物技术发现和开发新型小分子治疗剂，与Tranzyme的技术平台MATCH相比，CMRT进一步优化了其成药性，对分子量进行进一步的优化，由原来的2000+分子量降低到400-750范围内，并且提高了口服利用度以及透过血脑屏障的可能性，其产品管线覆盖了肿瘤，传染病和炎症/疼痛等多种治疗领域。

图8. Cyclenium产品管线

目前Cyclenium已经和多家学术和营利组织合作，目前正在积极融资。

表5.Cyclenium合作请情况

3.4.Polyphor

Polyphor成立于1996年，主要致力于利用其领先的大环肽技术平台，发现、开发抗肿瘤和抗微生物方面的创新分子。2018年在瑞士证券交易所上市。

表6.Polyphor融资情况 来源：crunchbase

公司现任管理层均有多年跨国药企的工作经验，现任Gökhan Batur拥有超过15年的医药行业经验。在加入Polyphor之前，他曾在默沙东担任过各种管理职务，是抗生素全球品牌负责人的执行董事，负责领导整个默克公司的抗生素产品组合，管理多个管线产品，销售额约为20亿美元。

图9. Polyphor管理层成员

Polyphor与苏黎世大学开展合作，药物发现基于PEMfinder的®和MacroFinder ®的技术平台，用大环化合物去模拟关键的天然表位，利用该平台发现的大环分子分子量介于500-2000Da，填补了小分子和生物大分子之间的化学空间，已经用该平台发现了针对革兰氏阴性感染的新型OMPTA类抗生素

图10.MacroFinder产品特点 来源：公司官网

目前已经有3个药物已经或即将进入临床试验阶段，分别是Balixafortide、Murepavadin、POL6014。

图11.Polyphor产品管线

目前已经有3个药物已经或即将进入临床试验阶段，分别是Balixafortide、Murepavadin、POL6014。

Murepavadin（POL7080）是一种靶向革兰氏阴性菌外膜蛋白的新型抗生素，它是一种基于阳离子抗菌肽protegrin I（PG-1）和靶向外膜蛋白的抗生素类的环状β发夹肽模拟物，用于治疗铜绿假单胞菌引发的细菌感染，可以降低副作用以及引起其他耐药性的可能。该项目此前曾在2013年与罗氏达成了共同开发合作协议，但2015年12月，罗氏终止了与Polyphor的合作，polyphor预计在2020年递交CTA并开启1a临床试验。

POL6014是人类神经胶质弹性蛋白酶（hNE）抑制剂。hNE在慢性炎症（如CF）中会被活化的中性粒细胞释放。hNE的过量生产会降解弹性蛋白和胶原蛋白，导致肺组织损伤，粘液过度分泌增加并上调促炎性细胞因子（IL-8），从而维持慢性支气管炎和持续中性粒细胞增多，基于其药理学特性，POL6014可以肺部给药用于治疗囊性纤维化相关的肺部炎症，2018年2月，Polyphor将POL6014在全球范围内的开发和商业化权利独家许可给Santhera。

和上文的环肽公司相比，Polyphor算是环肽类药物商业化最为成功的公司之一，通过向药企出售开发权益，获得现金流以支持自己的内部研发，但截止到2020年上半年，Polyphor仍在亏损，计划在两年内开启新一轮的融资。

3.5 Ra pharmaceuticals【UCB Pharma】

Ra pharmaceutical成立于2008年，Ra Pharma现在是UCB的全资子公司，是一家临床阶段的生物制药公司，利用专有的肽化学平台开发新颖的疗法，用于治疗由补体的过度或不受控制的激活所引起的严重疾病系统，是先天免疫系统的重要组成部分。该公司的ExtremeDiversity™平台能够生产合成的大环肽，将多肽的多样性和特异性与小分子的药理特性相结合。

表7.Ra pharmaceutica融资情况 来源：crunchbase

Ra2016年10月IPO上市，它是利用mRNA展示技术生产庞大和多样的肽库，从中筛选潜在的候选产品，具体可以分为以下七步:

图11.Ra mRNA筛选技术平台

00002. 2.创建刚性大环肽： 对肽-mRNA展示文库进行化学修饰，以将两个特定氨基酸连接在一起，将肽环化成为刚性大环。并将mRNA转化为cDNA。

00003. 3.选择目标肽： 用固体珠子固定可以所需蛋白结合的肽。

00004. 4.DNA扩增： 选择与目标蛋白结合的初始肽组后，用PCR扩增DNA

00005. 5.重复过程以选择候选先导肽：可以重复该循环以富集候选肽

00006. 6.确定DNA序列合成先导肽：根据其相应DNA序列信息，合成相应的肽的候选物。

00007. 7.并进一步筛选和优化候选肽

利用Extreme Diversity™平台生产的合成大环肽结合了抗体的多样性和特异性与小分子的药理特性，具有以下优点：

图12.Extreme Discovery平台优点 来源：公司官网

Ra 2019年10月被UCB Pharma收购，C5的肽抑制剂zilucoplan进入了UCB全新的临床管线，从而增强UCB在重症肌无力方面处于领先地位，Ra Pharma的ExtremeDiversity ™技术平台将加快UCB的长期创新能力。

图13.Ra Pharma产品管线

3.6 Apellis pharmaceuticals

Apellis pharmaceuticals创立于2009年，总部位于美国肯塔基州，专注于开发利用补体系统来治疗疾病的新型药物。致力于发展罕见病阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的疗法，2017年9月IPO上市。

表8.Apellis pharmaceuticals融资情况 来源：crunchbase

Apellis的核心产品是APL-2，目前已经像美国和欧盟递交了上市申请，它是由13个氨基酸组成的环肽，并用聚乙二醇修饰延长半衰期，APL-2目前在研4个适应症：PNH、冷凝集素病（CAD）、C3肾小球肾炎和干眼症，其中PNH的研究进展最快，每周2次给药，85%的患者不需要再输血，并且可以明显提高血红蛋白，同对照组Soliris相比，可提升3.8g/dL。

图14.Apellis产品管线 来源：公司官网

2019年2月，Apellis与SFJPharmaceuticals就APL-2针对PNH适应症达成了合作协议，Apellis最多可以受到1.2亿美元的预付款和里程碑付款，就CAD和C3肾小球肾炎两个适应症也已经签署了合作意向书，计划达成联合开发协议。

3.7 Aileron Therapeutics

Aileron成立于2001年，总部位于美国，前身为Renegade Therapeutics，2007年更名为Aileron Therapeutics，Aileron专注于开发订书肽，通过开发和提供新型化学药物来预防多种化学疗法诱发的副作用，从而改变癌症患者的化疗体验，2017年IPO上市。

表9.Aileron Therapeutics融资情况 来源：crunchbase

Aileron的核心产品是ALRN-6924，它可以干扰P53-MDM2/MDMX 相互作用，癌变细胞中p53已突变，因此ALRN-6924可以选择性激活患者健康细胞中的p53蛋白，起到保护健康细胞的作用。多种癌种中都具有p53的突变，ALRN-6924作为化疗药的保护剂具有较好的市场前景。

图15.各癌种中p53突变类型 来源：公司官网

目前ALRN-6924针对多个癌中开启了多项临床试验，1b的POC中期数据已经公布，ALRN-6924在化疗前24h给药，可以有效缓解多种血液副作用，

图16.Aileron产品管线 来源：公司官网

3.8 Bicycle Therapeutics

Bicycle Therapeutics创立于2009年，总部位于英国剑桥，公司孵化自2018年诺贝尔化学奖得主Greg Winter爵士，Greg课题组构建了利用噬菌体展示快速筛选环状多肽的技术平台，多轮融资后Bicycle2019年5月IPO上市。

表9.Bicycle Therapeutics融资情况 来源：crunchbase

Bicycle的技术平台主要包含两个核心环节，一是利用噬菌体展示得到线性多肽，二是利用环化技术得到环肽，Bicycle的环化技术不仅可以得到单环肽，还可以得到双环肽和三环肽、四环肽等多种形式，还可以通过一段连接臂将环肽和毒性药物相偶联，得以有效负载运输到实体瘤中，最大程度的减少对正常组织的伤害。

图17.Bicycle筛选技术 来源：公司官网

经过筛选得到的环肽通常由9-15个氨基酸组成，分子量控制在1500-2000Da范围内，带来更高的组织穿透性和药代稳定性，可以通过肾脏进行消除，尽可能避免了肝肠道毒性。

图18.Bicycle技术平台优点 来源：公司官网

目前公司有10个在研项目，自研和合作开发各占一半，有四款产品进入了临床，其中3款均为环肽-偶联药物，进展最快的是BT-1718，它靶向MT1-MMP，MT1在58%的非小细胞肺癌中表达，在76%的食管癌中表达;在膀胱癌和卵巢癌中的表达也非常高，预计有着庞大的患者群，目前已经进入2期临床， IO领域的产品均为多靶点环肽，双环肽一端可和T细胞上的CD137结合，一端与肿瘤抗原相结合，这种多特异性的环肽目前尚处在临床前研究，BT7480和BT7455正在进行IND申报，BT7480预计在2021年开启1/2期临床试验，BT7455预计在2021年完成IND的申报工作。

此外，Bicycle与多家跨国药企达成了合作协议，其中合作开发项目进展最快的是THR-149，它是一款激肽释放酶抑制剂，目前进入到了2期临床，用于糖尿病引起视网膜病变患者。

图19.Bicycle产品管线 来源：公司官网

3.9 Circle Pharma

Circle Pharma成立于2012年，由计算化学家Matthew P. Jacobson和肽化学家R. Scott Lokey共同创立，它专注于开发环肽类药物，致力于治疗难治型癌症患者。

表10. Circle Pharma融资情况 来源：crunchbase

公司的专有技术平台可用于开发具有细胞渗透性的大环肽治疗剂，可将基于计算结构的设计与自动化的合成化学相结合，生成和筛选由各种大环肽组成的大型虚拟文库。

2016年，Circle与辉瑞达成了合作协议，共同创建环肽筛选库，目前发表了多篇JMC杂志，其中进展是发现了一种可口服的CXCR7调节剂。

声明

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Room 1002, Full Tower, 9 Dongsanhuanzhong St, Chaoyang, Beijing

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